Farmaci tumorali...
L’EMEA - European Agency for the Evalutation of Medical Products - è l’ente preposto a concedere l’autorizzazione per l’immissione sul mercato di nuovi farmaci in Europa, dopo aver fornito una prima valutazione scientifica sulla qualità, sicurezza ed efficacia [Quanto un intervento si dimostra capace di causare un effetto specifico in una condizione sperimentale.] del nuovo trattamento (al pari della Food and Drug Administration negli Stati Uniti).
Per i farmaci antitumorali le linee guida adottate dall’Agenzia europea richiedono che sia stato condotto almeno uno studio comparativo randomizzato di fase III.
In questo tipo di sperimentazione la nuova terapia viene confrontata con un trattamento comunemente utilizzato per una data malattia, considerando sia l’efficacia sia gli effetti collaterali, e in questo modo si può dimostrare se la nuova molecola comporta benefici per i pazienti rispetto a quelle già in vendita, o se non aggiunge nulla di nuovo.
In pratica questi principi richiedono che un farmaco sia approvato solo dopo una completa e confermata verifica del suo beneficio clinico (in termini di qualità, tossicità [Effetto tossico o avverso di un farmaco.] ed efficacia), tranne poche o comunque eccezionali circostanze.
Nonostante i recenti progressi nella comprensione dei fattori molecolari che stanno alla base dello sviluppo del tumore e il miglioramento nella risposta del tumore ai nuovi farmaci, la sopravvivenza a lungo termine per le persone malate di tumore è ancora scoraggiante per i tumori solidi più frequenti.
Questo può dipendere dal fatto che solo una piccola parte del miglioramento effettivamente osservati in termini di mortalità in Europa e in America è il risultato dei nuovi farmaci scoperti e commercializzati di recente.
La maggior parte dei miglioramenti in termini di mortalità nell’Unione europea è probabilmente dovuta alla prevenzione primaria (adozione di strategie e misure che portano ad eliminare la causa dei tumori, ad esempio il fumo di sigaretta per il tumore del polmone) e secondaria (diagnosi precoce dei tumori, ad esempio la mammografia per il tumore del seno), mentre i miglioramenti in termini di sopravvivenza ottenuti grazie ai farmaci per i comuni tumori in fase avanzata sono dell’ordine di grandezza di mesi, non di anni.
Sono stati inoltre avanzati dubbi da parte della comunità scientifica sul valore aggiunto delle nuove molecole “personalizzate” sul profilo genetico dell’individuo rispetto ai classici e meno costosi farmaci anti tumorali.
Perché i ricercatori hanno condotto questo studio?
L'obiettivo dello studio è verificare con un approccio sistematico se la decisione di approvare i farmaci anti tumorali da parte dell’EMEA, in un certo periodo (1995 anno di nascita - 2004), fosse in regola con alcuni principi generali da essa stessa sviluppati, e suggerire potenziali miglioramenti.
Cosa è stato indagato e come?
La valutazione è stata fatta sui farmaci anti tumorali valutati dall’EMEA dal 1995 al 2004, utilizzando le informazioni disponibili nei dossier informativi dei farmaci al momento della sottomissione all’EMEA, rese pubbliche dalla stessa Agenzia attraverso un sito accessibile a tutti (European Public Assessment Report -EPAR ).
Sono state raccolte informazioni su: nome della sostanza attiva, anno di approvazione, indicazione per cui è stato approvato il farmaco, disegno degli studi condotti, numero di pazienti inclusi in ogni studio, end point primari e secondari utilizzati a supporto dell’approvazione, e differenza nella sopravvivenza tra i due gruppi di trattamento (quello che ha ricevuto il farmaco e quello di controllo), quando disponibili.
Cosa hanno trovato i ricercatori?
Sono stati approvati dall’EMEA nei 10 anni considerati dall’indagine 14 farmaci anti tumorali per 27 differenti indicazioni (14 nuove applicazioni e 13 estensioni di indicazioni precedenti).
Molti farmaci non sono supportati da studi clinici controllati [Uno studio clinico comporta la somministrazione di un trattamento da studiare. È uno studio di tipo sperimentale. Con il termine studio clinico si raggruppano una grande varietà di studi sulla salute e sulla cura, sia controllati sia non controllati.
Gli studi includono studi non controllati, gli studi clinici controllati (CCT), gli studi fatti nella comunità non ospedalizzata e gli studi randomizzati controllati (RCT). Uno studio clinico a volte può essere chiamato anche ] randomizzati (RCT [Studio in cui i partecipanti sono assegnati in modo casuale (randomizzato) a ricevere il trattamento sperimentale o il trattamento di controllo.
Quando gli studi clinici controllati e randomizzati sono condotti in modo appropriato, l'effetto dei trattamenti può essere studiato in gruppi di persone che sono simili all'inizio e trattati allo stesso modo, eccetto che per l'intervento in studio. Quindi qualsiasi differenza vista alla fine nei gruppi può essere attribuita esclusivamente al trattamento e non a errori sistematici o al caso. ] ) e l’end point più utilizzato è la riduzione della massa tumorale in risposta al farmaco, e non la sopravvivenza.
Più in particolare, su 48 studi presenti nei dossier dei farmaci approvati, solo 25 sono studi clnici randomizzati, e riguardano la metà delle relative indicazioni. Gli altri sono studi clinici non randomizzati (senza assegnazione casuale dei pazienti al trattamento e senza gruppo di controllo) e studi clinici randomizzati non comparativi.
Per quanto riguarda gli end point utilizzati, solo per due indicazioni è stato considerato come obiettivo primario la sopravvivenza, negli altri casi è valutata la risposta del tumore al farmaco (cioè la riduzione della massa tumorale) o la sopravvivenza libera da malattia, cioè l’intervallo tra l’intervento terapeutico e la ricomparsa della malattia.
Quali limiti ha questo studio?
La valutazione verte solo sui farmaci anti tumorali approvati dall’EMEA secondo la procedura centralizzata: alcuni importanti farmaci anti tumorali approvati in Europa durante il periodo di studio usando procedure regolatorie alternative (cioè attraverso l’approvazione degli enti regolatori di un paese membro dell’UE con obbligo di estensione agli altri paesi membri, senza passare per la valutazione centralizzata dell’EMEA) non sono stati valutati in questo studio.
In secondo luogo, manca un’analisi del gruppo di farmaci che non sono stati approvati dall’EMEA, o che sono stati volontariamente ritirati dalle industrie farmaceutiche, che potrebbe permettere una valutazione più completa: sfortunatamente, queste informazioni non sono disponibili in quanto sono confidenziali e non esiste la possibilità di rintracciarle.
In terzo luogo, la valutazione è basata solo su informazioni di farmaci per tumori solidi, quindi risultati e commenti di questo studio non possono essere trasferiti ai farmaci per altri tumori (come ad esempio quelli del sangue).
Infine, i dati usati in questa valutazione provengono da documenti resi disponibili al pubblico dall’EPAR; di solito sono documenti non standardizzati, che differiscono per lunghezza, completezza, quantità di dettagli tecnici riportati, rendendo così difficile identificare e rintracciare le informazioni richieste per la valutazione del farmaco: l’eterogeneità in struttura, contenuti e organizzazione dei documenti potrebbe aver introdotto nell’indagine alcuni fattori confondenti.
Quali conclusioni hanno tratto i ricercatori e che implicazioni hanno i risultati di questo studio?
Nonostante le raccomandazioni delle attuali linee guida dell’EMEA, l’approvazione di nuovi farmaci anti tumorali è spesso ancora basata su piccoli studi singoli non randomizzati, senza gruppo di confronto [In uno studio clinico controllato, gruppo di soggetti che assume il trattamento standard o placebo invece del trattamento sperimentale. In uno studio caso-controllo, gruppo che non ha la condizione in studio.] , che non permettono una valutazione del profilo di tossicità accettabile e ampiamente documentato, o su end point come la riduzione della massa tumorale in risposta al farmaco, che il più delle volte non si traduce in un aumento della sopravivenza significativo, o la sopravvivenza libera da malattia, e non la sopravvivenza a tre o cinque anni.
Le attuali linee guida per l’approvazione dei farmaci possono essere considerate accettabili per gli studi in fase III, a condizione che questi non siano solo studi “confermativi”, come accade oggi, ma anche “comparativi”: non dovrebbero cioè solo confermare i risultati dei precedenti studi di fase II [La classificazione degli studi sui farmaci per fasi prevede una sequenza dagli studi di fase zero (in provetta o su animale) a quelli di fase quattro, che si distinguono anche per gli obiettivi, il disegno sperimentale e la tipologia dei pazienti coinvolti.
Fase II: terapeutica esplorativa. Lo scopo è fornire le prime valutazioni sulla efficacia (attività) del principio attivo, confermare il profilo di sicurezza e tossicità del farmaco su un numero più grande di persone, identificare la dose migliore da sperimentare nelle fasi successive, e determinare l'attività del farmaco su alcuni parametri legati alla salute del paziente. Vedi anche Studi di fase 0-I-III-IV.] (studi su campioni più piccoli e mirati a valutare i benefici terapeutici del farmaco), ma anche condurre un confronto con terapie standard già in commercio che conduca a differenze significative tra i due gruppi.
Un disegno di studio che abbia come obiettivo la dimostrazione della non inferiorità del nuovo farmaco rispetto al farmaco standard utilizzato non dà garanzie sulle nuove opportunità terapeutiche offerte dal farmaco e sulla sua efficacia, dato anche che il margine per dimostrare la non inferiorità è solitamente ampio (tra il 15% e il 20%), e perciò facile da portare a termine.
Infine l’end point preferito dovrebbe essere la sopravvivenza complessiva.
Posto che l’approvazione dei nuovi farmaci anti tumorali dovrebbe basarsi quindi su studi clinici randomizzati comparativi con end point di effettivo interesse per il paziente (come la sopravvivenza) occorre considerare che qualche volta gli studi di fase III, attualmente confermativi, sono difficili da disegnare e condurre per ragioni etiche o di fattibilità.
Questo ha implicazioni etiche legate al fatto che la maggior parte dei pazienti con tumore in fase avanzata non può aspettare che l’intera procedura per una piena approvazione venga conclusa, dal momento che necessita il prima possibile di una terapia utile.
Questo dilemma può essere risolto in parte anche coinvolgendo associazioni di pazienti in modo che i pazienti stessi siano rappresentati nel processo di valutazione dell’EMEA, per decidere insieme quali farmaci possono essere approvati con procedura accelerata, e promuovere iniziative di informazione e comunicazione a livello nazionale per preparare i pazienti ad assumersi il rischio [Probabilità che l'evento accada in un intervallo di tempo prefissato.] di una terapia solo parzialmente dimostrata.
Le eccezioni che permettono un’approvazione accelerata sono previste solo in circostanze del tutto particolari e sulla base di studi di fase due (non comparativi) che abbiano dato risultati inequivocabili di benefici per i pazienti (casi molto rari); nonostante questo, l’industria farmaceutica sempre più spesso sperimenta le nuove molecole in gruppi particolari di persone refrattarie ad altri trattamenti, per ottenere lo stato di circostanza eccezionale e quindi un’approvazione veloce. Questo significa che la maggior parte dei farmaci anti tumorali sottoposti a valutazione sono alla fine commercializzati sulla base di prove premature o poco valide.
La tendenza dell’EMEA ad anticipare l’approvazione il più possibile può essere considerata sia un passo importante verso un nuovo modo di proteggere la salute pubblica che assicuri che i farmaci utili siano resi disponibili il più velocemente possibile, sia una tendenza pericolosa per la salute dei consumatori, a cui possono essere prescritti e venduti farmaci non sicuri o non efficaci. I farmaci dovrebbero essere autorizzati rapidamente per quei pazienti che ne hanno bisogno, ma non alle spese di una conoscenza adeguata della loro reale utilità ed efficacia.
L’urgenza dell’industria di ottenere una fetta di mercato fiorente deve essere bilanciata dalla necessità di rendere disponibili farmaci che rispondano a bisogni reali e a criteri di appropriatezza, senza pesare indebitamente sui servizi sanitari nazionali.
In conclusione, alla luce di questa indagine e delle procedure seguite dall’EMEA, è importante che i documenti di indirizzo sulla regolamentazione dei farmaci siano non solo rivisti, ma anche applicati in modo rigoroso.
Attuali linee guida che regolano l’approvazione e l’immissione in commercio dei farmaci anti tumorali
Secondo le linee guida, trial randomizzati controllati di fase III sono generalmente richiesti per l’autorizzazione alla commercializzazione di un nuovo farmaco.
Il requisito minimo è normalmente un trial controllato con risultati clinicamente rilevanti e statisticamente convincenti. Dato che c’è una richiesta generale per la replica [Ripetere lo stesso esperimento per vedere se si ottengono gli stessi risultati ed essere così in grado di valutarne l'affidabilità.] di risultati scientifici, di solito si raccomanda di pianificare un programma con più di uno studio in fase III.
La CPMP, linea guida sulla valutazione dei farmaci anti tumorali negli esseri umani (Evaluation of anticancer medicinal products in man - CPMP/EWP/205/95 rev.2, 19 settembre 2002) è pensata per assistere i richiedenti in circostanze regolari ed eccezionali (http://www.emea.eu.int/).
Essa definisce gli studi di fase III come disease-oriented -orientati alla malattia- confermativi, che cercano cioè di confermare l’attività del farmaco vista negli studi in fase II, esplorativi, per l’indicazione richiesta, e chiarisce che uno studio di fase III [La classificazione degli studi sui farmaci per fasi prevede una sequenza dagli studi di fase zero (in provetta o su animale) a quelli di fase quattro, che si distinguono anche per gli obiettivi, il disegno sperimentale e la tipologia dei pazienti coinvolti. Fase 3: terapeutica confermativa.
L'obiettivo di questa fase è definire il rapporto sicurezza (rischio)-efficacia del farmaco, anche attraverso un confronto con un altro farmaco di riferimento. Il nuovo farmaco viene confrontato formalmente con il comparatore appropriato: un placebo, nessun trattamento, un altro farmaco.
Da parte delle agenzie regolatorie (registrazione del farmaco): terminata la fase 3, tutti i dati derivati dalle valutazioni precliniche e cliniche sono raccolti in un dossier che viene sottoposto alla competente autorità (per gli Stati Uniti l'FDA, Food and drug administration; per l'Unione europea l'EMEA, European agency for the evalutation of medical products; per l'Italia l'AIFA, Agenzia italiana del farmaco), per ottenere la registrazione e l'autorizzazione alla commercializzazione del nuovo farmaco. Vedi anche Studi di fase 0-I-II-IV] è comparativo per sua stessa definizione, e deve permettere una piena valutazione del farmaco (principio attivo) selezionato alla fine della fase II. Una volta stabilito il farmaco comparatore, sono possibili studi di non inferiorità. In caso contrario, è normalmente richiesto uno studio di superiorità.
Passando agli end point, quelli di efficacia appropriata includono sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza complessiva, tasso di risposta (riduzione dalla massa tumorale) e controllo dei sintomi/qualità della vita. L’end point primario dovrebbe essere selezionato a priori e giustificato sulla base della rilevanza clinica e di considerazioni metodologiche.
Normalmente sono sempre richiesti studi (clinici) randomizzati controllati; gli studi non controllati vengono considerati accettabili solo nel caso di pazienti pre trattati, quando non esistono regimi stabiliti.
La direttiva 75/318/EEC offre la possibilità di conferire l’autorizzazione al commercio in circostanze eccezionali, quando, nello stato attuale delle conoscenze scientifiche, non possano essere fornite informazioni globali su efficacia e sicurezza in condizioni normali di utilizzo. In questa situazione, un richiedente dovrebbe considerare che gli studi di fase II abbiano inequivocabilmente stabilito benefici rilevanti del nuovo farmaco per i pazienti a cui è rivolto; il richiedente deve pienamente giustificare questa posizione prima che l’autorizzazione possa essere conferita.
Per i farmaci antitumorali le linee guida adottate dall’Agenzia europea richiedono che sia stato condotto almeno uno studio comparativo randomizzato di fase III.
In questo tipo di sperimentazione la nuova terapia viene confrontata con un trattamento comunemente utilizzato per una data malattia, considerando sia l’efficacia sia gli effetti collaterali, e in questo modo si può dimostrare se la nuova molecola comporta benefici per i pazienti rispetto a quelle già in vendita, o se non aggiunge nulla di nuovo.
In pratica questi principi richiedono che un farmaco sia approvato solo dopo una completa e confermata verifica del suo beneficio clinico (in termini di qualità, tossicità [Effetto tossico o avverso di un farmaco.] ed efficacia), tranne poche o comunque eccezionali circostanze.
Nonostante i recenti progressi nella comprensione dei fattori molecolari che stanno alla base dello sviluppo del tumore e il miglioramento nella risposta del tumore ai nuovi farmaci, la sopravvivenza a lungo termine per le persone malate di tumore è ancora scoraggiante per i tumori solidi più frequenti.
Questo può dipendere dal fatto che solo una piccola parte del miglioramento effettivamente osservati in termini di mortalità in Europa e in America è il risultato dei nuovi farmaci scoperti e commercializzati di recente.
La maggior parte dei miglioramenti in termini di mortalità nell’Unione europea è probabilmente dovuta alla prevenzione primaria (adozione di strategie e misure che portano ad eliminare la causa dei tumori, ad esempio il fumo di sigaretta per il tumore del polmone) e secondaria (diagnosi precoce dei tumori, ad esempio la mammografia per il tumore del seno), mentre i miglioramenti in termini di sopravvivenza ottenuti grazie ai farmaci per i comuni tumori in fase avanzata sono dell’ordine di grandezza di mesi, non di anni.
Sono stati inoltre avanzati dubbi da parte della comunità scientifica sul valore aggiunto delle nuove molecole “personalizzate” sul profilo genetico dell’individuo rispetto ai classici e meno costosi farmaci anti tumorali.
Perché i ricercatori hanno condotto questo studio?
L'obiettivo dello studio è verificare con un approccio sistematico se la decisione di approvare i farmaci anti tumorali da parte dell’EMEA, in un certo periodo (1995 anno di nascita - 2004), fosse in regola con alcuni principi generali da essa stessa sviluppati, e suggerire potenziali miglioramenti.
Cosa è stato indagato e come?
La valutazione è stata fatta sui farmaci anti tumorali valutati dall’EMEA dal 1995 al 2004, utilizzando le informazioni disponibili nei dossier informativi dei farmaci al momento della sottomissione all’EMEA, rese pubbliche dalla stessa Agenzia attraverso un sito accessibile a tutti (European Public Assessment Report -EPAR ).
Sono state raccolte informazioni su: nome della sostanza attiva, anno di approvazione, indicazione per cui è stato approvato il farmaco, disegno degli studi condotti, numero di pazienti inclusi in ogni studio, end point primari e secondari utilizzati a supporto dell’approvazione, e differenza nella sopravvivenza tra i due gruppi di trattamento (quello che ha ricevuto il farmaco e quello di controllo), quando disponibili.
Cosa hanno trovato i ricercatori?
Sono stati approvati dall’EMEA nei 10 anni considerati dall’indagine 14 farmaci anti tumorali per 27 differenti indicazioni (14 nuove applicazioni e 13 estensioni di indicazioni precedenti).
Molti farmaci non sono supportati da studi clinici controllati [Uno studio clinico comporta la somministrazione di un trattamento da studiare. È uno studio di tipo sperimentale. Con il termine studio clinico si raggruppano una grande varietà di studi sulla salute e sulla cura, sia controllati sia non controllati.
Gli studi includono studi non controllati, gli studi clinici controllati (CCT), gli studi fatti nella comunità non ospedalizzata e gli studi randomizzati controllati (RCT). Uno studio clinico a volte può essere chiamato anche ] randomizzati (RCT [Studio in cui i partecipanti sono assegnati in modo casuale (randomizzato) a ricevere il trattamento sperimentale o il trattamento di controllo.
Quando gli studi clinici controllati e randomizzati sono condotti in modo appropriato, l'effetto dei trattamenti può essere studiato in gruppi di persone che sono simili all'inizio e trattati allo stesso modo, eccetto che per l'intervento in studio. Quindi qualsiasi differenza vista alla fine nei gruppi può essere attribuita esclusivamente al trattamento e non a errori sistematici o al caso. ] ) e l’end point più utilizzato è la riduzione della massa tumorale in risposta al farmaco, e non la sopravvivenza.
Più in particolare, su 48 studi presenti nei dossier dei farmaci approvati, solo 25 sono studi clnici randomizzati, e riguardano la metà delle relative indicazioni. Gli altri sono studi clinici non randomizzati (senza assegnazione casuale dei pazienti al trattamento e senza gruppo di controllo) e studi clinici randomizzati non comparativi.
Per quanto riguarda gli end point utilizzati, solo per due indicazioni è stato considerato come obiettivo primario la sopravvivenza, negli altri casi è valutata la risposta del tumore al farmaco (cioè la riduzione della massa tumorale) o la sopravvivenza libera da malattia, cioè l’intervallo tra l’intervento terapeutico e la ricomparsa della malattia.
Quali limiti ha questo studio?
La valutazione verte solo sui farmaci anti tumorali approvati dall’EMEA secondo la procedura centralizzata: alcuni importanti farmaci anti tumorali approvati in Europa durante il periodo di studio usando procedure regolatorie alternative (cioè attraverso l’approvazione degli enti regolatori di un paese membro dell’UE con obbligo di estensione agli altri paesi membri, senza passare per la valutazione centralizzata dell’EMEA) non sono stati valutati in questo studio.
In secondo luogo, manca un’analisi del gruppo di farmaci che non sono stati approvati dall’EMEA, o che sono stati volontariamente ritirati dalle industrie farmaceutiche, che potrebbe permettere una valutazione più completa: sfortunatamente, queste informazioni non sono disponibili in quanto sono confidenziali e non esiste la possibilità di rintracciarle.
In terzo luogo, la valutazione è basata solo su informazioni di farmaci per tumori solidi, quindi risultati e commenti di questo studio non possono essere trasferiti ai farmaci per altri tumori (come ad esempio quelli del sangue).
Infine, i dati usati in questa valutazione provengono da documenti resi disponibili al pubblico dall’EPAR; di solito sono documenti non standardizzati, che differiscono per lunghezza, completezza, quantità di dettagli tecnici riportati, rendendo così difficile identificare e rintracciare le informazioni richieste per la valutazione del farmaco: l’eterogeneità in struttura, contenuti e organizzazione dei documenti potrebbe aver introdotto nell’indagine alcuni fattori confondenti.
Quali conclusioni hanno tratto i ricercatori e che implicazioni hanno i risultati di questo studio?
Nonostante le raccomandazioni delle attuali linee guida dell’EMEA, l’approvazione di nuovi farmaci anti tumorali è spesso ancora basata su piccoli studi singoli non randomizzati, senza gruppo di confronto [In uno studio clinico controllato, gruppo di soggetti che assume il trattamento standard o placebo invece del trattamento sperimentale. In uno studio caso-controllo, gruppo che non ha la condizione in studio.] , che non permettono una valutazione del profilo di tossicità accettabile e ampiamente documentato, o su end point come la riduzione della massa tumorale in risposta al farmaco, che il più delle volte non si traduce in un aumento della sopravivenza significativo, o la sopravvivenza libera da malattia, e non la sopravvivenza a tre o cinque anni.
Le attuali linee guida per l’approvazione dei farmaci possono essere considerate accettabili per gli studi in fase III, a condizione che questi non siano solo studi “confermativi”, come accade oggi, ma anche “comparativi”: non dovrebbero cioè solo confermare i risultati dei precedenti studi di fase II [La classificazione degli studi sui farmaci per fasi prevede una sequenza dagli studi di fase zero (in provetta o su animale) a quelli di fase quattro, che si distinguono anche per gli obiettivi, il disegno sperimentale e la tipologia dei pazienti coinvolti.
Fase II: terapeutica esplorativa. Lo scopo è fornire le prime valutazioni sulla efficacia (attività) del principio attivo, confermare il profilo di sicurezza e tossicità del farmaco su un numero più grande di persone, identificare la dose migliore da sperimentare nelle fasi successive, e determinare l'attività del farmaco su alcuni parametri legati alla salute del paziente. Vedi anche Studi di fase 0-I-III-IV.] (studi su campioni più piccoli e mirati a valutare i benefici terapeutici del farmaco), ma anche condurre un confronto con terapie standard già in commercio che conduca a differenze significative tra i due gruppi.
Un disegno di studio che abbia come obiettivo la dimostrazione della non inferiorità del nuovo farmaco rispetto al farmaco standard utilizzato non dà garanzie sulle nuove opportunità terapeutiche offerte dal farmaco e sulla sua efficacia, dato anche che il margine per dimostrare la non inferiorità è solitamente ampio (tra il 15% e il 20%), e perciò facile da portare a termine.
Infine l’end point preferito dovrebbe essere la sopravvivenza complessiva.
Posto che l’approvazione dei nuovi farmaci anti tumorali dovrebbe basarsi quindi su studi clinici randomizzati comparativi con end point di effettivo interesse per il paziente (come la sopravvivenza) occorre considerare che qualche volta gli studi di fase III, attualmente confermativi, sono difficili da disegnare e condurre per ragioni etiche o di fattibilità.
Questo ha implicazioni etiche legate al fatto che la maggior parte dei pazienti con tumore in fase avanzata non può aspettare che l’intera procedura per una piena approvazione venga conclusa, dal momento che necessita il prima possibile di una terapia utile.
Questo dilemma può essere risolto in parte anche coinvolgendo associazioni di pazienti in modo che i pazienti stessi siano rappresentati nel processo di valutazione dell’EMEA, per decidere insieme quali farmaci possono essere approvati con procedura accelerata, e promuovere iniziative di informazione e comunicazione a livello nazionale per preparare i pazienti ad assumersi il rischio [Probabilità che l'evento accada in un intervallo di tempo prefissato.] di una terapia solo parzialmente dimostrata.
Le eccezioni che permettono un’approvazione accelerata sono previste solo in circostanze del tutto particolari e sulla base di studi di fase due (non comparativi) che abbiano dato risultati inequivocabili di benefici per i pazienti (casi molto rari); nonostante questo, l’industria farmaceutica sempre più spesso sperimenta le nuove molecole in gruppi particolari di persone refrattarie ad altri trattamenti, per ottenere lo stato di circostanza eccezionale e quindi un’approvazione veloce. Questo significa che la maggior parte dei farmaci anti tumorali sottoposti a valutazione sono alla fine commercializzati sulla base di prove premature o poco valide.
La tendenza dell’EMEA ad anticipare l’approvazione il più possibile può essere considerata sia un passo importante verso un nuovo modo di proteggere la salute pubblica che assicuri che i farmaci utili siano resi disponibili il più velocemente possibile, sia una tendenza pericolosa per la salute dei consumatori, a cui possono essere prescritti e venduti farmaci non sicuri o non efficaci. I farmaci dovrebbero essere autorizzati rapidamente per quei pazienti che ne hanno bisogno, ma non alle spese di una conoscenza adeguata della loro reale utilità ed efficacia.
L’urgenza dell’industria di ottenere una fetta di mercato fiorente deve essere bilanciata dalla necessità di rendere disponibili farmaci che rispondano a bisogni reali e a criteri di appropriatezza, senza pesare indebitamente sui servizi sanitari nazionali.
In conclusione, alla luce di questa indagine e delle procedure seguite dall’EMEA, è importante che i documenti di indirizzo sulla regolamentazione dei farmaci siano non solo rivisti, ma anche applicati in modo rigoroso.
Attuali linee guida che regolano l’approvazione e l’immissione in commercio dei farmaci anti tumorali
Secondo le linee guida, trial randomizzati controllati di fase III sono generalmente richiesti per l’autorizzazione alla commercializzazione di un nuovo farmaco.
Il requisito minimo è normalmente un trial controllato con risultati clinicamente rilevanti e statisticamente convincenti. Dato che c’è una richiesta generale per la replica [Ripetere lo stesso esperimento per vedere se si ottengono gli stessi risultati ed essere così in grado di valutarne l'affidabilità.] di risultati scientifici, di solito si raccomanda di pianificare un programma con più di uno studio in fase III.
La CPMP, linea guida sulla valutazione dei farmaci anti tumorali negli esseri umani (Evaluation of anticancer medicinal products in man - CPMP/EWP/205/95 rev.2, 19 settembre 2002) è pensata per assistere i richiedenti in circostanze regolari ed eccezionali (http://www.emea.eu.int/).
Essa definisce gli studi di fase III come disease-oriented -orientati alla malattia- confermativi, che cercano cioè di confermare l’attività del farmaco vista negli studi in fase II, esplorativi, per l’indicazione richiesta, e chiarisce che uno studio di fase III [La classificazione degli studi sui farmaci per fasi prevede una sequenza dagli studi di fase zero (in provetta o su animale) a quelli di fase quattro, che si distinguono anche per gli obiettivi, il disegno sperimentale e la tipologia dei pazienti coinvolti. Fase 3: terapeutica confermativa.
L'obiettivo di questa fase è definire il rapporto sicurezza (rischio)-efficacia del farmaco, anche attraverso un confronto con un altro farmaco di riferimento. Il nuovo farmaco viene confrontato formalmente con il comparatore appropriato: un placebo, nessun trattamento, un altro farmaco.
Da parte delle agenzie regolatorie (registrazione del farmaco): terminata la fase 3, tutti i dati derivati dalle valutazioni precliniche e cliniche sono raccolti in un dossier che viene sottoposto alla competente autorità (per gli Stati Uniti l'FDA, Food and drug administration; per l'Unione europea l'EMEA, European agency for the evalutation of medical products; per l'Italia l'AIFA, Agenzia italiana del farmaco), per ottenere la registrazione e l'autorizzazione alla commercializzazione del nuovo farmaco. Vedi anche Studi di fase 0-I-II-IV] è comparativo per sua stessa definizione, e deve permettere una piena valutazione del farmaco (principio attivo) selezionato alla fine della fase II. Una volta stabilito il farmaco comparatore, sono possibili studi di non inferiorità. In caso contrario, è normalmente richiesto uno studio di superiorità.
Passando agli end point, quelli di efficacia appropriata includono sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza complessiva, tasso di risposta (riduzione dalla massa tumorale) e controllo dei sintomi/qualità della vita. L’end point primario dovrebbe essere selezionato a priori e giustificato sulla base della rilevanza clinica e di considerazioni metodologiche.
Normalmente sono sempre richiesti studi (clinici) randomizzati controllati; gli studi non controllati vengono considerati accettabili solo nel caso di pazienti pre trattati, quando non esistono regimi stabiliti.
La direttiva 75/318/EEC offre la possibilità di conferire l’autorizzazione al commercio in circostanze eccezionali, quando, nello stato attuale delle conoscenze scientifiche, non possano essere fornite informazioni globali su efficacia e sicurezza in condizioni normali di utilizzo. In questa situazione, un richiedente dovrebbe considerare che gli studi di fase II abbiano inequivocabilmente stabilito benefici rilevanti del nuovo farmaco per i pazienti a cui è rivolto; il richiedente deve pienamente giustificare questa posizione prima che l’autorizzazione possa essere conferita.
1 commento:
...ma....
come mai nei paesi dove non si usano reggiseni, il tumore alla mammella praticamente e' sconosciuto?
va be...
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